Một ứng dụng quan trọng nữa bên mảng natural compound, đó là tổng hợp ra chất có hoạt tính và cấu trúc tương tự như penaresidin A :
Mori và cộng sự của ông đã nghiên cứu rất kĩ về họ cây này, và đã phát hiện ra những tính năng ưu việt của nó ! (hix, đừng bắt bẻ mình chỗ này nhé, thực ra trong tài liệu tham khảo chỉ viết có thế, mà mình cũng chẳng biết ứng dụng của họ cây này làm gì cả !). Chính vì vậy, việc tổng hợp ra penaresidin A là một điều cần thiết, thế nhưng, trong quá trình nghiên cứu của Mori group, ông đã tổng hợp được một chất có hoạt tính tương tự, chắc có lẽ vì hai chất có cấu trúc tương tự nhau :
Để tổng hợp được chất này, ta cũng dùng kiểu phân tích ngược (restroanalysis synthetic) cấu trúc để tìm ra hướng tổng hợp đơn giản nhất, và nhờ vào felkin – Anh model mà ta có phương pháp tổng hợp đơn giản với « nhát cắt » như sau :
Về phía tác nhân nucleophile bên phải có thể tạo ra nhờ hợp chất organometallic với Lithium.
Nhìn vào cấu trúc của chất nền aldehyde, ta thấy có sự tương tự với những ví dụ nãy giờ, cũng có electronegative atom là nitrogen, định hướng của nitrogen trong hợp chất trên vuông góc (hoặc gần vuông góc) với carbonyl group, ta có tiến trình cơ chế phản ứng cuối như sau :
bước cuối cùng là redraw rất quan trọng, vì nếu ta ko ghi theo đúng chuẩn của stereochemistry thì chẳng hạn khi làm một báo cáo (report) nào đó có dính tới vấn đề này, mà ta chỉ dừng ở cấu trạng thứ 3 trong hình (chưa redraw) thì chẳng ai trong hội đồng hiểu cả !!! Trong tiến trình trên, mọi bước đều tuân theo đúng mô hình Felkin – Anh.
Ngoài ra, trong một số trường hợp, mô hình felkin – Anh ko đúng. Như lúc đầu BM đã nhấn mạnh, mô hình felkin – Anh bị chi phối bởi hai yếu tố :
+Cấu trúc của chất nền
+Bản chất của tác nhân
Một ví dụ để ta thấy rõ điều này nhé !
Ta xét tới phản ứng tổng hợp trên, nếu dùng tác nhân là hợp chất của Boro, sản phẩm hình thành như bình thường theo felkin – Anh model. Do S đóng vai trò là electronegative atom nên sẽ ảnh hưởng lên việc hình thành conformer có hoạt tính cao nhất, định hướng liên kết của SMe phải vuông góc với carbonyl group, và tác nhân ion borohydride sẽ tác kích theo hướng thoả góc Burgi – Dunitz với ảnh hưởng lập thể nhỏ nhất.
Nhưng nếu ta thay tác nhân phản ứng bằng một nguyên tử (thường là kim loại nặng) có khả năng tạo liên kết phối trí đa càng thì mô hình Felkin – Anh ko còn chính xác nữa :
Zn là một nguyên tử có khả năng tạo phối trí đa càng khá tốt, chính vì vậy, nó sẽ ảnh hưởng đến việc tạo ra conformer có hoạt tính cao nhất như sau :
cấu hình có hoạt tính cao nhất bên mô hình felkin – Anh đã rotate bond một góc khoảng 60 độ để tạo ra hai liên kết phối trí theo kiểu phức đa càng với nguyên tử trung tâm là Zn. Với sự liên kết như vậy, điện tích ở trên O và S được giải tỏa rất nhiều, nên cấu trạng trở nên bền vững hơn bình thường, kết quả là có sự cạnh tranh lại hướng attack, Điều đáng ngạc nhiên chính là với sự tạo liên kết vòng càng như thế này, hiệu suất của phản ứng chọn lọc lập thể cao đáng kể, và có sự cách biệt khá lớn giữa sản phẩm chính và sản phẩm phụ.
Điều kiện để một tác nhân có thể tạo được hiệu ứng vòng càng như trên :
+Các nguyên tử trong cấu trạng phải có sẳn những lone-pair sẵn sàng phối trí vào nguyên tử kim loại
+Ion kim loại cũng có khả năng tương thích lớn với kiểu phối trí vòng càng, điều này phụ thuộc nhiều vào bán kính ion cũng như điện tích, cấu trúc electron lớp vỏ hoá trị ...
hai yếu tố đó giúp ta kết luận được bảng sau :
Các ion có điện tích lớn kèm theo bán kính lớn sẽ có khả năng chelative lớn !
Bây giờ ta xét sự cạnh tranh của chelation với Felkin – Anh trong việc định hướng phản ứng vào carbonyl với sự biến thiên cấu trúc của carbonyl !
Xét mô hình :
ta thấy, với cùng một tác nhân phản ứng là Me2Mg, thì sản phẩm luôn có sự cạnh tranh tạo thành giữa một thằng theo đúng mô hình felkin – Anh và một thằng theo đúng sự chọn lọc lập thể ưu tiên hoạt tính của carbonyl theo mô hình chelation ! Ban đầu ta xét nhóm R là Me, tỉ lệ hai sản phẩm là 99 :1, bây giờ, nếu ta cho nhóm R tăng dần từ Me đến trimethyl silyl thì tỉ lệ sản phẩm sẽ nhỏ hơn 99 : 1, tiếp tục tăng độ cồng kềnh ở các nhóm thế ở silyl thì thấy tỉ lệ sản phẩm nhỏ dần, và đi kèm theo sự giảm tỉ lệ đó là sự giảm vận tốc phản ứng.
Tóm lại, chelation có ba ảnh hưởng chính đến phản ứng addition vào carbonyl group :
+Thay đổi diastereoselectivity khác với mô hình felkin – Anh
+Làm tăng tốc độ phản ứng lên rất nhiều
+Tăng tỉ lệ chọn lọc lập thể lên rất cao.
Ứng dụng nữa của mô hình chelation trong phản ứng khử ketone về alcol. Bằng tác nhân khử bình thường ion borohydride, ta thu được sản phẩm như mô hình felkin – Anh tiên đoán, nhưng nếu trong hỗn hợp tác nhân có thêm một tí Ce3+ sẽ khác, vì nguyên tử kim loại này có khả năng tạo liên kết vòng càng khá tốt, nên có tác dụng làm đảo ngược lại cấu hình của sản phẩm khử :
cái vòng do ion kim loại nặng tạo ra đa số có 5 hoặc 6 cạnh, các trường hợp có số cạnh khác ít !
Nhờ sự liên hệ của hai mô hình này nên ta có thể dùng để tạo ra những cấu trúc sản phẩm mong muốn, và có thể nhờ hiệu ứng vòng càng để nâng cao hiệu suất chọn lọc lập thể cũng như tăng tốc độ phản ứng.
Tóm lại kết thúc topic, ta có bảng sau :
