Knoevenagel reaction

[bluemonster]

Đề nghị cơ chế cho phản ứng sau thích hợp cho phản ứng sau:

http://img215.imageshack.us/img215/2374/baitap1jk5.jpg

Điều kiện của phản ứng là tự chọn, miễn sao giải thích một cách thoả đáng ra sản phẩm !!!
Anh em tham gia cho vui nhé ! :ot (

[gold_dragon_2310]

Knoevenagel anh BM nhỉ :chabit ( Có đìu phải chuyển CH2OH thành CH=O :bidanh(
Zị thì pư này là pư gộp rôì :bidanh(

[bluemonster]

Knoevenagel anh BM nhỉ :chabit ( Có đìu phải chuyển CH2OH thành CH=O :bidanh(
Zị thì pư này là pư gộp rôì :bidanh(
hehehe, dân olym thì mấy cái này trùm là phải rùi ! nhưng em giải thích rõ hơn một tí đi, nếu được làm cho anh cái cơ chế cụ thể, để anh em tiện theo dõi chứ !!! vậy hen ! knoevenagel cũng là một trong những phản ứng mở rộng của carbonyl group, sẳn tiện đây anh em ta nói rõ luôn đi ! :quyet (

[lmqcuong1611]

Theo ý của mình, phản ứng này muốn xảy ra thì alcol benzilic phải được chuyển thành bezaldehid trước.
http://img201.imageshack.us/img201/6777/2np2.gif (http://imageshack.us)
Tiếp theo là phản ứng Knovelnagel. Cơ chế phản ứng như sau:
http://img201.imageshack.us/img201/5133/1to0.gif (http://imageshack.us)
http://img171.imageshack.us/img171/2565/3wc2.gif (http://imageshack.us)
http://img223.imageshack.us/img223/194/4lq1.gif (http://imageshack.us)

[bluemonster]

hix, đang lúc BM soạn một bài nhỏ nhỏ về phản ứng này thì lmqcuong đã trả lời và đưa ra cơ chế chính xác luôn !!!
thôi thì mình cũng góp vui thêm vậy !!!!
Sau câu trả lời của gold-dragon, topic này đã được đổi tên thành Knoevenagel reaction.
+Đây là một phản ứng mở rộng của phản ứng aldol hoá, xảy ra với các hợp chất carbonyl ko có hydro ap:), tác nhân là các hợp chất có dạng Z – CH2 – Z’ , trong đó Z và Z’ là những nhóm rút electron (electron withdrawing group) như CHO, COR, COOH, CN, NO2, SOR, SO2R, SO2OR và các nhóm chức tương tự.
+Điều kiện của phản ứng thường là base. nếu ta dùng một base mạnh thì tác nhân chỉ cần một nhóm Z thôi là đủ hoạt hoá hydrogen, dạng CH3Z.
+Trong trường hợp thông thường, người ta dùng base của nhóm amino, như 2,6-dimethylpiperidine, hay n-pentanylamin ...
Ví dụ :
http://www.chem.shef.ac.uk/level-3/project-2001/knoevenagel1.gif
Về mặt cơ chế của phản ứng, ta xét đơn cử một phản ứng cụ thể:
http://img222.imageshack.us/img222/3685/knoevenagel1tl4.jpg
+Đầu tiên sẽ là phản ứng giữa chất nền carbonyl với xúc tác base ta sử dụng, phản ứng xảy ra theo cơ chế AN vào carbonyl bình thường, sau đó là sự protonated nhóm OH, và dehydrate hoá, tạo muối iminium khá bền.
http://www.chem.shef.ac.uk/level-3/project-2001/knoevenagel3.gif
Ở đây ta thấy rõ hơn tác dụng của base, đó là hoạt hoá nhóm carbonyl, tương tự vai trò của xúc tác acid thông thường.
Một câu hỏi được đặt ra ở đây là:
“Tại sao trong phản ứng Knoevenagel không dùng xúc tác là một acid ?”
Chỉ cần hiểu được chỗ này là có thể hiểu đựơc bản chất của phản ứng cũng như công dụng của base là dẫn xuất của amin.
+Bước tiếp theo, dạng enol của tác nhân sẽ attack vào iminium salt, nhưng trước đó ta nghiên cứu một chút về các dạng chuyển của enolisation. Nhìn vào các dạng chuyển hoá của enol, ta tìm được hai dạng cấu tạo có thể đóng vai trò tác chất attack vào aldehyde, đó là hai mesomer ở trên đỉnh và dưới đáy hình. Cơ chế chính xảy ra từng bước như sau:
http://www.chem.shef.ac.uk/level-3/project-2001/knoevenagel5.gif
Cơ chế này nêu ra đã khá rõ ràng nên BM ko giải thích gì thêm. Bây giờ giải đáp câu hỏi bài tập thôi !
Như vậy, gold-dragon đã nói đúng, nhìn vào sản phẩm ta có thể dễ dàng đưa ra đây là phaả ứng ngưng tụ, thuộc họ phản ứng thế vào carbonyl làm mất oxygen, tên cụ thể là knoevenagel, tương tự như aldol reaction ! (hix, dài dòng quá)
Ở bài tập 1, vấn đề là phải chuyển alcol benzol về benzaldehyl, việc chuyển này có thể dùng một tác nhân oxidation nào đó, ví dụ như pyridinium chlorochromate (PCC reagent).
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/9/91/Pyridinium_chlorochromate.PNG
rồi thực hiện gắn aldehyde vào y hệt như ví dụ vừa nêu. vấn đề ở đây chỉ còn ở chỗ phải đưa hợp chất của chúng ta về dạng acid carboxylic, cái này thực hiện đơn giản bằng phản ứng thuỷ phân ester (base catalyst) tạo ra dạng dianion carboxylate, sau đó lại proton hoá bằng một acid yếu để ra dạng diacid. Cuối cùng là giai đoạn đóng vòng decaboxyl là có thể ra sản phẩm.
http://www.chem.shef.ac.uk/level-3/project-2001/knoevenagel_ans2b.gif

[bluemonster]

Và qua đây, BM cũng có một vài câu hỏi xoay quanh phản ứng này cho anh em thảo luận chơi đê !!!
+Thứ nhất: Trong phản ứng trên có thể xảy ra sự cộng aldol của chính các tác nhân 1,3-diketone với nhau ko !? Giải thích !?
+Giải thích lý do dùng xúc tác là dẫn xuất của amino, như trong trường hợp trên BM và lmqcuong dùng piperidine và dẫn xuất thế của nó !!!
+Trong tiến trình cơ chế có sự xuất hiện của proton, vậy proton có thể lấy từ đâu !!!
Anh em thảo luận nhé !!!
:noel4 ( :tutin (

[lmqcuong1611]

Theo tui, lý do mình dùng xúc tác là amin nhị cấp (chẳng hạn như piperidin, dietilamin) là để tạo ra carbanion (do nhóm metilen dược tăng hoạt mạnh bởi hai nhóm rút điện tử nên ta chỉ cần dùng một baz không mạnh lắm như amin nhị là đủ) và sau khi tạo thành muối iminium thì sẽ làm tăng tính thân điện tử của nguyên tử carbon lên --> làm phản ứng xảy ra nhanh hơn.

Trong tiến trình trên ta thấy có xuất hiện của proton thì prton đó chính là từ phản ứng tạo carbocation sinh ra ion
http://img167.imageshack.us/img167/8521/5cl8.gif (http://imageshack.us)
chính ion này sẽ cung cấp H+ cho phản ứng tiếp theo.

[gold_dragon_2310]

Câu 1: Em nghĩ là có thể được!Pư andol hóa bình thường thôi ạ,1 cái ở dạng enol tấn công nhóm cacbonil của thằng enol khác!
Câu 2:Cái này chả lẽ để ngăn chặn pư cannizarô :liec (
Câu 3: có thể lấy trong wá trình tạo cacbanion !

[lmqcuong1611]

Câu 2 của Rồng Vàng hay đấy, nhưng theo tui, nếu ta dùng một baz mạnh thì sẽ sinh ra carbanion dễ hơn thôi vì nhóm metilen có tính acid cũng đủ mạnh nhờ vào hai nhóm tăng hoạt. Nhưng mà vận tốc để tạo carbanion nhanh hơn vận tốc tạo phản ứng Cannizaro mà. Nếu ta xài lượng baz quá dư thì tui nghĩ cũng có thể xảy ra phản ứng Cannizaro cạnh tranh.

[bluemonster]

Để giải quyết được ba câu hỏi trên, ta phải hiểu rõ cấu trúc điện tử của chất nền (substrate) cũng như tác nhân (agent) phản ứng.
Trong phản ứng của chúng ta, tác nhân là các 1,3-diketone, đây là hợp chất đặc biệt, và hầu như dân tổng hợp thường dùng loại hợp chất này trong các phản ứng tổng hợp cùng loại ! Vậy ở đây, nó đặc biệt chỗ mô !?
+Hai hợp chất quan trọng nhất, hay dùng nhất trong họ 1,3-diketone là ethyl acetoacetate (ethyl 3-oxobutanoate) và diethyl malonate (diethyl propanodioate). Hai hợp chất này đặc biệt enolized ở điều kiện bình thường, vì chính sản phẩm enolate của nó mới là sản phẩm bền. Nên ở đây, câu hỏi thứ nhất: “Trong phản ứng trên có thể xảy ra sự cộng aldol của chính các tác nhân 1,3-diketone với nhau ko !? Giải thích !?”
trả lời như sau:
+thứ nhất, do dạng enol bền (muốn biết vì sao bền thì cứ request, BM sẽ mở topic khác bàn về sự bền của thằng này !),
+thứ hai, nhóm carbonyl còn lại chưa enolized, sẽ có khả năng electrophile cực kém, ở đây có thể giái thích là do sự liên hợp thôi !
Ta cần biết, đối với một carbonyl bình thường, khi đã được hoạt hoá bởi acid hay base, cũng sẽ có một lượng nhỏ phản ứng của các enol hay enolate ion hiện diện trong một lượng lớn unenolized electrophile. Nhưng đối với hợp chất dạng 1,3-diketone, chúng ta ko hề có một lượng nhỏ phản ứng nào của unenolized electrophile trong một lượng lớn enol, nên phản ứng aldol ko xảy ra !
Bây giờ xét hai câu trả lời của gold với lmqcuong !
+Gold trả lời câu thứ nhất là đều xảy ra được, khỏi nói nữa, vì gold ko đã ko chú ý tới độ bền đặc biệt của dạng enol của loại hợp chất 1,3-diketone.
+Câu trả lời của lmqcuong: hix, hình như ảnh chưa trả lời !!!

Ở câu hỏi thứ hai: ”Giải thích lý do dùng xúc tác là dẫn xuất của amino, như trong trường hợp trên BM và lmqcuong dùng piperidine và dẫn xuất thế của nó !!!”.
Để trả lời câu hỏi này, ta cần biết một số thông tin quan trọng sau:
+Hầu hết các pro trong sciencedirect đều dùng xúc tác cho phản ứng này là piperidine hoặc 2,6-diethyl piperidine, tuy nhiên, cũng có một vài ngoại lệ khi tác chất được hoạt hoá quá mạnh bởi hai nhóm cyanide chẳng hạn, lúc đó catalyst chúng ta dùng sẽ khác !
+pKa của các amine dạng R2NH nói chung trong khoảng trên dưới 10, trong khi đó thằng tác nhân diethyl malonate pKa = 13, aldehyde nói chung trong khoảng trên dưới 20.
Các thông số trên có ý nghĩa như thế nào !?
Với pka = 10, các amine catalyst có khả năng lấy proton từ tác nhân, nhưng với aldehyde bình thường thì không thể, vì pka của nó quá lớn, có nghĩa là hợp chất đã phần nào mang tính base, ko thể cướp một proton từ tay base mạnh được ! Còn với diethyl malonate thì vô tư !

http://img135.imageshack.us/img135/967/knoevenagel2op0.jpg
Mặt khác, dẫn xuất của piperidine cũng có khả năng leaving tốt, do pKa của nó khá nhỏ, nếu so các dẫn xuất thông dụng của nhóm carbonyl như acyl chloride, amide, ester, anhydride carboxylic có các leaving group là Cl-, NH2-, RO-, RCOO-, thì ion piperidium có khả năng leaving chỉ thua Cl- với RCOO-, điều này có thể thấy rõ qua tương quan giữa các giá trị pKa.
Còn về câu trả lời của gold-dragon về việc ngăn phản ứng cannizzaro, BM thấy cái này còn chung chung qúa, em phải nói nó ngăn ra sao, bằng cách nào, vì sao lại thế ... Vì xuất thân của aldol cũng như cannizarro đều phải hoạt hoá carbonyl, nhưng chỉ trong trường hợp các carbonyl bình thường như aldehyde, ketone, chứ còn trong trường hợp này theo BM nhận định là thừa, vì Knoevenagel reaction ko phải là phản ứng của carbonyl bình thường nữa, mà của dạng enol.
Còn theo ý của lmqcuong thì vai trò to lớn của piperidine chỉ là để hoạt hoá tác nhân, thì chỉ đúng được chưa tới ½, do yếu tố đó ko quan trọng bằng yếu tố nó hoạt hoá ngay chính gốc carbonyl, đóng vai trò giống như một acid hay một base trong các phản ứng carbonyl thông thường.
Tới câu hỏi thứ ba của BM là một câu đố thực nghiệm, cái này mình chơi ăn gian một tí, sau khi đã tra cứu rồi !!! sorry nhé !
Đa số các thí nghiệm dùng tới phản ứng Knoevenagel, người ta ko chỉ đơn thuần dùng duy nhất một xúc tác là piperidine hay dẫn xuất của nó, mà thường thì là hệ đệm HOAc với piperidine, hoặc đại loại là một acid carboxylic tuỳ theo độ mạnh yếu cần tới.
Còn về ý kiến của anh em là do quá trình phát sinh carbanion, uhm, cũng có thể đúng, vì đều là suy đoán mà, nhưng với phản ứng trong bài tập ở trên, phải trải qua một giai đoạn thuỷ phân ester, để cho ra dicarboxylic ! Giai đoạn này theo ý riêng của BM lượng proton lấy từ nguồn carbanion e hơi khó đủ !!! hix, nhưng đây chỉ là suy đoán ko căn cứ, anh em cho lời thảo luận thôi nhé ! hehehe!
Đó là ý kiến của BM !
Anh em cứ thảo luận thoải mái nhé !!!

[Scooby-Doo]

TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG KNOEVENAGEL

Giới thiệu chung
Năm 1894, E. Knoevenagel trình bày phản ứng ngưng tụ giữa diethyl malonate và formaldehyde với sự hiện diện của xúc tác diethylamine tạo thành sản phẩm cộng (bis-adduct product) hai phân tử diethyl malonate vào một phân tử formaldehyde.
Ông cũng phát hiên ra sự tạo thành sản phẩm tương tự từ formaldehyde, aldehyde và ethyl benzoate hoặc acetylacetone khi có sự hiện diện của amin bậc một hoặc bậc hai.
Năm 1896, khi thực hiện phản ứng giữa benzaldehyde và ethyl acetate ở 0 oC với xúc tác là piperidine, ông thu được ethyl benzylidene acetoacetate là sản phẩm duy nhất.

http://img469.imageshack.us/img469/8445/phanungdz2.jpg
Hình 1.

Do đó phản ứng của aldehyde và ketone có nhóm methylene hoạt động khi có sự hiện của base yếu và tạo ra dicarbonyl bất bão hòa ợ vị trí alpha và beta được đặt tên là phản ứng Knoevenagel. Phản ứng này có những đặc điểm chung như sau:

- Aldehyde sẽ phản ứng nhanh hơn ketone
- Hợp chất chứa nhóm methylene hoạt động cần có hai nhóm rút diện tử, điển hình là: malonic ester, acetoacetic esters, malonodinitrile, acetylacetone…
- Đặc tính của xúc tác đóng vai trò quan trọng trogn phản ứng này. Xúc tác thừơng dùng là: amine nhất, nhị, tam cấp và muối ammonium tương ứng của chúng, KF hoặc aluminum phosphate. Acid Lewis cũng được dung trong một số trừơng hợp như TiCl4/Et3N.
- Chọn lựa dung môi phản ứng là điều kiện quyết định sự thành công của phản ứng. Dung môi phân cực phi proton thừơng được dung vì nó hạn chế sự khử 1,2 ở bước cuối cùng.
- Sản phẩm dicarbonyl có thể bị thủy giải và decarboxylation (khủ nhóm carboxyl bằng cách loại đi CO2) để tạo ra carbonyl bất bão hòa ợ vị trí alpha và beta.
- Khi R1, R2, R3 và R4 là nhiều nhóm khác nhau, sản phẩm thu được sẽ là hỗn hợp của nhiều đồng phân hình học, sản phẩm chính sẽ quy định bởi hiệu ứng lập thể và thông thường thì sản phẩm bền về nhiệt động học sẽ là sản phẩm chính.

Cơ chế
Như Bluemonster đã trình bày: phản ứng Knoevenagel là một loại phản ứng Aldol hóa với xúc tác base. Tuy nhiên cơ chế chính xác của phản ứng Knoevenagel tùy thuộc vào chất nền và loại xúc tác. Cơ chế nguyên thủy được đề nghị năm 1904 bởi Hann và Lapworth.

http://img120.imageshack.us/img120/9469/cochevc2.jpg
Hình 2

Áp dụng trong tổng hơp hữu cơ
Phản ứng Knoevenagel đã được áp dụng nhiều trong việc tổng hợp toàn phần các hợp chất tự nhiên phức tạp như ví dụ ở dưới đây.

http://img246.imageshack.us/img246/7444/apdung1nf3.jpg
http://img246.imageshack.us/img246/4316/apdung2yf0.jpg
Hình 3

Để các bạn học sinh và sinh viên làm quen với việc đọc tài liệu bằng tiếng Anh, Scooby-Doo post phần áp dụng bằng tiếng Anh nhe nhưng có kèm theo phần dịch và chú giải. Nếu có chỗ nào dịch sai, nhờ quý dzị sửa dzùm luôn. 

- Marine-drrived: có nguồn gốc từ biển
- Intramolecular addition: công nội phân tử
- Enantioselective: chọn lựa đối phân
- Enantiopure: tinh khiết quang học
- Inverse electron demand Diels-Alder reaction: phản ứng Diels-Alder xảy ra theo hướng điện tử của dienophile (chất có một nối đôi) tác kích vào diene (chất có hai nối đôi). Trái ngược với phản ứng Diels-Alder thông thường: điện tử của diene (chất có hai nối đôi) sẽ tác kích vào dienophile (chất có một nối đôi).
- Stereocontrol: kiểm soát lập thể
- Rearrangement : sự chuyển vị
- Stereoisomer: đồng phân lập thể

[green_chemistry]

mấy anh cho em hỏi là phản ứng này có chịu tác dụng của hiệu ứng lập thể hay ko hay nó đỏn thuần chỉ là một trường hợp của phản ứng adol hoa thui ạ!
cái nũa là phản ứng này nếu thực hiện trong môi trường acid được ko ạ!
theo em đọc được ở trên thư viện thì phản ứng này có thể tạo được đồng phan hình hoc E-Z vì ở đậy có sự khử một phân tử H2O sau khi hợp chất metylen tac dụng vào hợp chất carbonyl, em nghi như dậy có đúng ko ạ!
Dậy phản ứng này có giống hay khac voi phản ửng adol hóa thông thường ạ! (giải thixk dùm em nha0
Anh chi cho em biết phản ứng này dùng để làm gi trong tổng hợp hữu cơ và..............

[green_chemistry]

các anh chị trình bày rõ hơn về cơ chế phản ứng này nếu được thực hiện với xt acid (nếu có) vì về cơ bản thì phản ứng này cũng giống như phản ứng ngưng tụ adol chỉ khác ở chỗ là có sự khư đi một phân tử H2O.
dzậy phản ứng này có sư cạnh tranh với phản ứng Canizzaro khi thực hiện phản ứng trong môi trường baz (nếu có) giải thix dùm em nhe!
có trang web nào nói riêng về phản ứng này cả lịch sử và nguyên nhân tìm ra được nó ?
thanks mấy anh chị nhiều! thanks so much!!!!!

[Zero]

Về lịch sử và ứng dụng của phản ứng thì cuốn sách của Kurti viết rất rõ. Link thì nằm đâu đó trên chemvn thôi :D

[anhtai0709]

anh zero ơi, em cũng muốn tìm sách về lịch sử, nguyên nhân cũng như cơ chế của các loại phản ứng mà nghe anh nói vậy em mừng quá, nhưng em tìm trong diễn đàn rồi mà không có link down, chỉ giới thiệu thôi. Vậy anh chị nào có link down cuốn sách của Kurti là "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" (của Laszlo Kurti và Barbara Czako) cho em được không? Thanks các anh chị rất nhiều

[Zero]

Dường như mấy đứa không bao giờ chịu tìm trong diễn đàn T_T
http://chemvn.net/chemvn/showthread.php?p=23644#post23644